VIP

Вазоактивный интестинальный пептид (VIP, вазоактивный интестинальный полипептид, PHM27) – это короткий гормон пептида, вырабатываемый в кишечнике, поджелудочной железе и мозге большинства позвоночных животных, включая человека. VIP связывается с рецепторами класса II G-белка и известен тем, что

• усиливает распад гликогена в печени и мышцах,
• снижает артериальное давление,
• расслабляет гладкую мускулатуру по всему желудочно-кишечному тракту,
• стимулирует сокращение сердечной мышцы (путем увеличения как частоты сердечных сокращений, так и силы сокращений),
• стимулирует секрецию воды в различных областях желудочно-кишечного тракта,
• влияет на вагинальное увлажнение,
• регулирует высвобождение пролактина,
• защищает хрящи,
• защищает нейроны от ишемии и окислительного стресса,
• влияет на функцию автономных нервов, и
• помогает синхронизировать центральную нервную систему (в частности, нейроны в супрахиазматическом ядре) с освещением для регулирования циркадных ритмов.
• VIP давно является объектом исследований по всем вышеперечисленным причинам и не только. Существует огромное количество научной литературы по этому конкретному пептиду, что делает практически невозможным охватить все многочисленные аспекты исследований VIP. Ниже приведен обзор некоторых ключевых моментов, включая самый важный аспект исследований VIP – открытие, что VIP может уменьшить воспаление и фиброз в ряде различных органов.

Аминокислотная последовательность: HSDAVFTDNYXRLRKQMAVKKYLNSXLN
Молекулярная формула: C₁₄₇H₂₃₇N₄₃O₄₃S
Ген человека: VIP; 6q25.2
CAS Number: 37221-79-7
PubChem CID: 44567960
Синонимы: VIP, PHM27, Вазоактивный интестинальный полипептид

Оказывается, одним из основных производителей VIP являются иммунные нервные волокна в кровеносных сосудах центральной и периферической нервной системы и сердца. Кроме того, VIP непосредственно вырабатывается клетками иммунной системы, где он способствует развитию ответов типа Th2, которые могут уменьшить воспаление и успокоить иммунную систему. VIP и его аналоги активно изучаются как потенциальные медиаторы воспаления при заболеваниях кишечника, сердца и нейровоспалительных состояниях[1], [2].

В контексте воспалительных заболеваний кишечника (IBD), таких как болезнь Крона и язвенный колит, было обнаружено, что VIP улучшает гомеостаз кишечного барьера и уменьшает воспаление, вызванное действием клеток Th1[3]. Этот последний подход, в частности, кажется способным генерировать Т-клетки, способные производить пептид, подавляющий воспаление, интерлейкин-10[4]. В последние годы стало очевидным, что воспаление Th1 является одним из нескольких важных путей в IBD.

Преимущество улучшения функции кишечного барьера нельзя недооценивать, так как предполагается, что это является вкладом в патогенез воспалительного заболевания кишечника. В частности, считается, что нарушенная функция барьера приводит к увеличению антигенного материала в пространстве между клетками, где он с большей вероятностью взаимодействует с иммунными клетками и вызывает воспалительный ответ. Снижение антигенной презентации иммунным клеткам за счет улучшенной функции барьера за счет VIP, таким образом, уменьшает то, что считается одним из первых шагов в каскаде событий, приводящих к колиту и тяжелому воспалительному заболеванию кишечника[3].

Существует по крайней мере два способа, которыми VIP влияет на функцию легких. В первом механизме VIP регулирует ремоделирование легочных сосудов в ответ на воспаление. По-видимому, он оказывает это воздействие за счет подавления пептида NFAT, который активирует Т-клетки и приводит к увеличению воспаления[5]. Согласно его роли в регулировании воспаления в других тканях, VIP, по-видимому, контролирует Т-клеточное воспаление в легких, процесс, который до сих пор было трудно решить в моделях воспаления. В частности, подавление NFAT может играть очень важную роль в предотвращении легочного фиброза, конечной стадии ряда воспалительных состояний, таких как ХОБЛ, саркоидоз и т. д.[6]. Таким образом, VIP может предоставить очень полезный механизм для предотвращения такого рода конечных стадий легочных заболеваний, которые можно вылечить только трансплантацией и которые часто приводят к серьезной заболеваемости и даже смерти.

VIP также, по-видимому, ингибирует пролиферацию гладких мышц в легочной ткани. Пролиферация гладких мышечных клеток является одним из долгосрочных последствий воспаления легких и представляет собой особую проблему при бронхиальной астме, которая не контролировалась в течение длительного времени[7]. Существует надежда, что VIP предоставит механизм, с помощью которого можно смягчить последствия долгосрочного воспаления вторично из-за астмы.

Также есть исключительные доказательства того, что вазодилатационные эффекты VIP, которые, как известно, помогают контролировать кровяное давление, могут оказывать очень мощное воздействие на легочное сосудистое русло. Предварительные исследования показывают, что VIP значительно снижает кровяное давление в легочной артерии, что приводит к увеличению сердечного выброса и улучшению венозного насыщения кислородом[8]. Хотя работа еще предстоит, существует значительная надежда, что VIP предложит новую модальность для улучшения функции легких в контексте первичных сосудистых состояний.

Одна из основных проблем с трансплантацией органов - это отторжение иммунной системой организма. Независимо от того, насколько хорошо подходят донор и реципиент, организм формирует ответ против трансплантированных органов, который в конечном итоге приводит к их разрушению и отказу. В настоящее время единственным решением этой проблемы является использование широкоспектральных противовоспалительных лекарств. К сожалению, эти препараты могут привести к повышенной восприимчивости к серьезным инфекциям и иметь собственные побочные эффекты, такие как рубцевание и органный фиброз, которые могут ограничить их использование.

Исследования VIP показали, что пептид влияет на дендритные клетки (DC). DC важны в иммунном ответе, поскольку они помогают организму распознавать антигены и формировать соответствующие контрмеры. Снижая пролиферацию и активацию DC, VIP помогает предотвратить иммунные ответы еще до их формирования. Интересно, что эта функция, по-видимому, благоприятствует DC, связанным с толерогенными антигенами. Другими словами, VIP избирательно ингибирует пролиферацию DC, которые могут вызвать аутоиммунную реакцию. Это активная область исследований, поскольку VIP потенциально может уменьшить отторжение трансплантата с меньшим количеством побочных эффектов, способствующих инфекции[9]. Это может сделать VIP или его аналог основой трансплантационной антиотторжающей медицины в будущем.

Роль VIP в центральной нервной системе трехкратна: нейромедиатор, нейротрофический/нейрогенный и противовоспалительный/нейропротектор. Как и в кишечнике, роль VIP в ЦНС начинается с поддержания барьеров. В данном случае пептид помогает поддерживать критически важную функцию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)[10]. ГЭБ - это слой клеточной защиты между кровеносными сосудами и тканью центральной нервной системы. Он регулирует, что попадает в нейрологическую ткань, и таким образом контролирует все, от питания и оксигенации до иммунной функции. Нарушение ГЭБ было замечено в патофизиологии множественного склероза, энцефаломиелита и даже инсульта.

Также было показано, что VIP регулирует накопление бета-амилоида в моделях болезни Альцгеймера на мышах и известен своими нейропротективными эффектами при болезни Паркинсона[11], [12]. Существуют также доказательства того, что VIP является важным нейропротектором в развивающемся мозге, где он помогает предотвращать эксцитотоксическое повреждение белого вещества и улучшать миелинизацию жирных кислот нейронов[13]. В случае болезни Паркинсона VIP, по-видимому, приносит аналогичную пользу, как и в других воспалительных состояниях, переключая иммунный баланс от воспалительных ответов Th1 к противовоспалительным ответам Th2[14].

Точная роль VIP при болезни Альцгеймера (БА) менее ясна. Исследования показывают, что обработка VIP нарушена при БА, при этом уровни пептида, а также аминокислотных побочных продуктов ниже в мозге людей, страдающих БА[15], [16]. Опять же, исследования на данном этапе неясны, но введение VIP в мозг мышей показывает значительное снижение уровней бета-амилоида, доказывая, что пептид играет важную роль в патофизиологии заболевания.

Эффекты VIP в защите ЦНС, по-видимому, опосредуются через рецепторы VPAC1 и VPAC2. В обоих случаях стимуляция, по-видимому, приводит к увеличенной секреции нейротрофических факторов, таких как ADNP (активность-зависимый нейротрофический фактор) и BDNF (нейротрофический фактор, производный от мозга). Оба эти пептида помогают защищать синапсы и астроциты.

Как и в случае заболеваний легких, фиброз является конечной стадией ряда различных сердечных заболеваний. Кардиальный фиброз приводит к ряду серьезных проблем, включая дисфункцию клапанов, снижение сократимости, изменения сердечной наполненности и электрические проблемы. Как и в случае заболеваний легких, кардиальный фиброз является общей конечной стадией многих сердечных заболеваний и обычно требует трансплантации, чтобы избежать смертности.

На сегодняшний день большая часть исследований сердца сосредоточена на предотвращении образования рубцов. Ряд широко используемых лекарств может, по крайней мере в некоторой степени, помочь замедлить процесс сердечного ремоделирования, приводящего к рубцеванию. К сожалению, очень мало случаев на 100% успешны, и большинство людей испытывают прогрессирующий фиброз и снижение сердечной функции. Однако недавние исследования на крысах показывают, что VIP может не только замедлить фиброз, но и обратить рубцевание вспять. По-видимому, по крайней мере часть этого эффекта опосредуется за счет значительного снижения экспрессии ангиотензиногена и ангиотензинового рецептора типа 1а. Это имеет смысл, так как блокаторы ангиотензиновых рецепторов и ингибиторы АПФ давно известны как средства, замедляющие сердечное моделирование/фиброз и являющиеся фактически первой линией профилактики фиброза[17].

Интересное недавнее развитие событий в Швейцарии и Соединенных Штатах указывает на то, что синтетическая версия VIP под названием авиптадил (RLF-100) может помочь облегчить легочные осложнения в тяжелых случаях Covid-19. Авиптадил, как и VIP, ингибирует производство противовоспалительных цитокинов. В легких это приводит к защите альвеолярных клеток типа 2, которые отвечают за большую часть обмена кислорода, происходящего в легких. Фактически, похоже, что авиптадил может фактически предотвратить проникновение коронавируса SARS-2 в эти клетки и их заражение. В настоящее время проводятся клинические испытания фазы 2/3 с плацебо для изучения эффективности этого производного VIP в защите от серьезных осложнений COVID-19[18].

По словам доктора Джонатана Джавитта, генерального директора NeuroRX (NeuroRX сотрудничает с производителем авиптадила для ускорения разработки и использования препарата в лечении COVID), быстрое восстановление наблюдается у пациентов на аппаратах ИВЛ и ЭКМО всего через три дня после лечения RLF-100. Это даже в том случае, если у пациентов есть серьезные сопутствующие медицинские заболевания. Препарат вводился в экстренном порядке пациентам, слишком больным для участия в клиническом испытании. Доктор Джавитт отмечает, что ни один противовирусный препарат не показал такого быстрого восстановления от инфекции и демонстрировал подавление вирусной репликации, как авиптадил.

VIP является частью гораздо большей группы нейро- и эндокринных пептидов. Было показано, что он оказывает ряд эффектов в отношении центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, легочной ткани и иммунной системы. Известно, что он играет активную роль в эмбриональном росте и развитии.

Исследования показывают, что VIP может помочь уменьшить воспаление во всем организме, но особенно полезен в контексте нейродегенеративных заболеваний, легочного фиброза, воспалительных заболеваний кишечника и кардиального фиброза. Пептид кажется высокоэффективным в ряде фибротических путей и может предложить лечебные преимущества в общем процессе фиброза, который приводит к такому большому заболеванию и смертности.

Помимо своих антифибротических эффектов, которые, по-видимому, опосредуются через противовоспалительные действия, VIP также является мощным регулятором иммунной системы и общим противовоспалительным средством. Пептид также был показан для защиты центральной нервной системы от повреждений и представляет активный интерес для его способности сохранять когнитивную функцию в контексте нейродегенеративных заболеваний.

Наконец, синтетические версии VIP показали обнадеживающие результаты в лечении COVID-19 и были оперативно одобрены FDA для клинических испытаний 2/3 фаз. Это в конечном итоге может оказаться полезным для других методов лечения, связанных с VIP, так как данные из успешных клинических испытаний могут помочь в планировании будущих клинических испытаний и предоставить фармацевтическим компаниям стимул для разработки лекарственных препаратов, имеющих повышенный потенциал для одобрения к применению у человека. Следующее десятилетие, вероятно, принесет большое количество инноваций и исследований в области вазоактивного интестинального пептида.

VIP демонстрирует минимальные побочные эффекты, низкую оральную и отличную субкутанную биодоступность у мышей. Дозировка на килограмм веса у мышей не пропорциональна дозировке для человека. Продажа VIP в Pure Peptides ограничена только образовательными и научными исследованиями, не предназначена для употребления человеком. Приобретайте VIP только если вы являетесь лицензированным исследователем.

Вышеуказанную литературу исследовал, отредактировал и систематизировал доктор E. Logan, M.D. Доктор E. Logan имеет докторскую степень Case Western Reserve University School of Medicine и бакалавра наук в области молекулярной биологии. Перевод осуществлен сайтом purepeptides.com.