LL-37

LL-37 — единственный известный человеческий кателицидин, который является частью большой семьи белков с разнообразными функциями. Эти пептиды, в основном обнаруживаемые в макрофагах и полиморфно-ядерных лейкоцитах (оба типа белых кровяных телец), играют важную роль в уничтожении бактерий, но также было обнаружено, что они оказывают и другие значительные эффекты. Вся группа часто упоминается как антимикробные пептиды (AMPs). Было установлено, что LL-37 играет важную роль в аутоиммунных заболеваниях, раке и заживлении ран.

Аминокислотная последовательность: -Leu-Leu-Gly-Asp-Phe-Phe-Arg-Lys-Ser-Lys-Glu-Lys-Ile-Gly-Lys-Glu-Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg-Asn-Leu-Val-Pro-Arg-Thr-Glu-Ser
Молекулярная формула: C₂₀₅H₃₄₀N₆₀O₅₃
Молекулярная масса: 4493.342 g/mol
CAS Number: 154947-66-7
PubChem CID: 16198951
Синонимы: CAP-18, Кателицидин, антибактериальный пептид LL-37

LL-37, хотя и в первую очередь считается антимикробным пептидом, фактически играет роль в ряде воспалительных заболеваний, таких как псориаз, лупус, ревматоидный артрит и атеросклероз. В зависимости от местной воспалительной среды и конкретных клеток, LL-37 может проявлять различные модулирующие поведения иммунной системы. Было обнаружено, что он:

• снижает апоптоз кератиноцитов,
• увеличивает продукцию ИФН-альфа,
• изменяет хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов,
• снижает сигнализацию через толл-подобный рецептор 4 (TLR4),
• увеличивает продукцию ИЛ-18, и
• снижает уровни атеросклеротических бляшек[1].

Интересно, что LL-37 не влияет на иммунную систему одинаково все время. Исследования в клеточных культурах показали, что воспалительная среда влияет на то, как клетки иммунной системы реагируют на LL-37. Т-клетки, например, увеличивают свои воспалительные действия в ответ на LL-37, когда они не активированы, но снижают воспалительную активность, когда уже активированы[2]. Похоже, что у LL-37 есть мощные гомеостатические эффекты, помогающие сбалансировать иммунный ответ и предотвратить его чрезмерную активацию в условиях инфекции. Эти результаты предполагают, что LL-37 может играть роль в регулировании несдержанного воспаления аутоиммунных заболеваний. Это может объяснить, почему наблюдается сильная корреляция между уровнями LL-37 и аутоиммунными заболеваниями. Ранее предполагалось, что LL-37 может вызывать аутоиммунное воспаление, но более поздние данные предполагают, что высокие уровни LL-37 в аутоиммунных заболеваниях на самом деле могут предотвращать более грозное воспаление.

LL-37 является частью врожденной иммунной системы и, таким образом, является одним из первых элементов иммунной системы, активируемых во время инфекции. Исследования кожных инфекций показывают, что в нормальной коже очень низкий уровень LL-37, но этот пептид быстро накапливается при наличии вторгающихся патогенов. Было показано, что пептид работает совместно с другими белками, например, с человеческим бета-дефенсином 2 для борьбы с инфекцией[3].

LL-37 в основном работает, связываясь с липополисахаридом (LPS) бактерий, который является основным компонентом наружной мембраны грамотрицательных бактерий. LPS является критическим компонентом целостности мембраны у этих бактерий. Способность LL-37 связываться и вмешиваться в LPS означает, что он чрезвычайно смертельный для определенных бактерий. Существует интерес к использованию пептида внешне для лечения серьезных бактериальных инфекций у людей[4].

Несмотря на то, что LL-37 действует на компоненты клеточной мембраны грамотрицательных бактерий, он также обладает мощными грамположительными эффектами. Это может сделать его полезным лечением для стафилококковых инфекций и других серьезных бактерий. Исследования in vitro показывают, что LL-37 усиливает эффекты лизоцима, фермента, ответственного за уничтожение грамположительных бактерий, таких как Staph aureus[5].

LPS, как упоминалось выше, не является уникальным для клеточных стенок бактерий. Он встречается в различных организмах и, в некоторых случаях, становится воздушным при загрязнении окружающей среды плесенью или другими грибами. Когда LPS вдыхается, нормальная легочная ткань реагирует производством. К сожалению, ответ часто недостаточен для предотвращения синдрома токсичной пыли и патогенеза респираторных заболеваний, таких как астма, ХОБЛ и другие. В настоящее время ведутся исследования по использованию LL-37 в качестве ингаляционного лечения синдрома токсичной пыли[6].

Одно из интересных открытий исследований влияния LL-37 на заболевания легких заключается в том, что пептид способствует пролиферации эпителиальных клеток и заживлению ран. Кажется, что одно из основных свойств LL-37, по крайней мере в легких, заключается в привлечении эпителиальных клеток дыхательных путей к месту повреждения и способствовании как заживлению ран, так и росту кровеносных сосудов, необходимых для обеспечения питательными веществами новой ткани. Похоже, что LL-37 является важным гомеостатическим регулятором в дыхательных путях, так же как было установлено, что он является гомеостатическим регулятором иммунной функции[7].

Исследования на крысах показывают, что LL-37 обнаруживается в высоких концентрациях в суставах, пораженных ревматоидным артритом. В частности, пептид, по-видимому, связан с патологическими событиями артрита. Однако пока неясно, является ли пептид причиной или его повышенное выражение в этих суставах является частью попытки организма контролировать патологический процесс[8]. Несколько фактов, однако, предполагают, что LL-37 полезен при воспалении, а не вызывает его.

Во-первых, нет доказательств, что LL-37 или какой-либо другой кателицидин участвует в патогенезе воспалительного заболевания. Это не исключает пептид как причину, но доказательства довольно сильно против этого. В частности, дефицит LL-37 не влияет на исходы в животных моделях артрита или лупуса. Другими словами, животные без LL-37 испытывают тот же патологический прогресс, что и животные, у которых есть пептид. На основании этих результатов ученые предположили, что реакция против кателицидинов при артрите, вероятно, является эпифеноменом, который возникает в результате обширного сверхвыражения пептида в воспаленных тканях[9]. Другими словами, это случайно.

Исследования на мышиных моделях артрита показывают, что пептиды, производные от LL-37, оказывают защитное действие против повреждения коллагена, которое часто происходит при воспалительном артрите. Введение этих пептидов непосредственно в пораженные суставы уменьшает тяжесть заболевания, а также уровни антител в сыворотке против коллагена типа II[10]. На основе этого исследования можно предположить, что LL-37, вероятно, обладает защитной активностью при артрите, что может объяснить его высокие концентрации в тканях с существенным воспалением. Это предположение подтверждается тем фактом, что LL-37 и его производные были показаны для регулирования воспаления, вызванного интерлейкином-32, молекулой, которая была прямо связана с тяжестью воспалительного артрита[11].

Артрит также был связан с повышенной экспрессией толл-подобного рецептора 3 в фибробластах синовиальной жидкости, фактор, который, вероятно, усугубляет артрит за счет увеличения уровней воспалительных цитокинов[12]. Было показано, что LL-37 связывается с TLR4 и либо способствует противовоспалительным, либо противовоспалительным эффектам. Неясно, как это происходит в условиях повышенной экспрессии TLR3, но исследования продолжаются. Идея о том, что он может селективно снижать воспаление, не кажется неразумной, учитывая, что ранее было обнаружено, что LL-37 селективно снижает противовоспалительные макрофагические реакции[13].

Исследования в клеточных культурах показывают, что LL-37 оказывает несколько эффектов в кишечнике. Во-первых, пептид увеличивает миграцию клеток, необходимых для поддержания эпителиального барьера кишечника. Во-вторых, LL-37 снижает апоптоз в условиях кишечного воспаления, помогая замедлить патогенез ряда воспалительных состояний. В целом, исследования показывают, что LL-37 может быть полезным вспомогательным лечением при воспалительных заболеваниях кишечника, после кишечной хирургии или в условиях острых кишечных инфекций. Он даже может оказаться полезным как дополнение к антибиотикотерапии, помогая предотвратить побочные эффекты ЖКТ, которые часто ограничивают использование оральных антибиотиков[14].

LL-37 не работает в одиночку в кишечнике, снова объединяясь с человеческим бета-дефенсином 2 для продвижения заживления ран. Исследования в клеточной культуре показывают, что пептиды работают вместе для восстановления и поддержания кишечного эпителия, одновременно уменьшая клеточную гибель, связанную с ТНФ[15]. В настоящее время ингибиторы ТНФ-альфа являются основой лечения воспалительных заболеваний кишечника. Это эффективные препараты, но имеют ряд серьезных побочных эффектов, включая значительное увеличение риска серьезных инфекций, таких как туберкулез. Разработка лечения на основе LL-37 при воспалительных заболеваниях кишечника может помочь снизить зависимость от ингибиторов ТНФ-альфа и улучшить заболеваемость и смертность у этой группы пациентов.

Исследования, касающиеся LL-37 и рака, дали смешанные результаты, но пептид, по-видимому, полезен при кишечных и желудочных раках, включая оральный плоскоклеточный рак, связанный с курением и употреблением табака. Интересно, что эти эффекты, по-видимому, опосредуются путем, зависящим от витамина D, что может объяснить, почему прием витамина ранее был связан с уменьшением риска рака ЖКТ. Похоже, что витамин D индуцирует антираковую активность макрофагов, ассоциированных с опухолью, через LL-37[16].

LL-37, кажется, запускает синтез простагландина Е2 (PGE2) в эндотелиальных клетках. PGE2 связан как с воспалительной болью, так и с ростом кровеносных сосудов, но эти эффекты различаются в зависимости от того, где выражается молекула. В эндотелиальных клетках PGE2 запускает развитие кровеносных сосудов в процессе, называемом ангиогенезом[17]. Это может быть как хорошо, так и плохо, в зависимости от конкретной ситуации. Способность регулировать ангиогенез была предметом многих исследований за последние десятилетия, поскольку это влияет на развитие рака, сердечные заболевания, исходы инсульта, заживление ран и многое другое. Активность LL-37 предлагает полезный метод для изучения пути ангиогенеза, а также модель для возможных будущих вмешательств, чтобы как способствовать росту кровеносных сосудов при необходимости (например, при сердечных заболеваниях), так и препятствовать ему, когда это вредно (например, при раке).

Одной из интересных особенностей LL-37 является то, что его структура у человека отличается от структуры у других млекопитающих[18]. Эти альтернативные структуры приводят к различным функциям для одного и того же базового пептида и дают представление о том, как трехмерная конфигурация может влиять на связывание с рецепторами. Эта особенность делает LL-37 объектом интенсивного интереса, поскольку она позволяет ученым изучать влияние простых изменений аминокислотной последовательности на структуру и, в конечном счете, функцию. Это может информировать целое направление биохимии и упростить для ученых манипулирование производством белка для достижения очень конкретных результатов.

LL-37 проявляет минимальные или умеренные побочные эффекты, низкую оральную и отличную подкожную биодоступность у мышей. Дозировка на кг у мышей не масштабируется до человека. LL-37, предлагаемый к продаже в Pure Peptides, ограничен только образовательными и научными исследованиями, не предназначен для потребления человеком. Покупайте LL-37 только если вы являетесь лицензированным исследователем.

Вышеуказанную литературу исследовал, отредактировал и систематизировал доктор E. Logan, M.D. Доктор E. Logan имеет докторскую степень Case Western Reserve University School of Medicine и бакалавра наук в области молекулярной биологии. Перевод осуществлен сайтом purepeptides.com.